A Fox River Állami Fegyintézetből való szökés után Michael és Lincoln menekül az őket üldöző hatóságok elől. A velük együtt szökött rabok közt van Sucre, Abruzzi, C-Note, Zsebes (T-Bag), Tweener és Zakkant. A nyolc szökevény útja szétválik. Mindegyiküket más motiválja, de (Zakkantat kivéve) mindenkinek az a célja, hogy elérjék Utah államot és megtalálják Charles Westmoreland elrejtett 5 millió dollárját. A Lincoln felmentéséért folytatott küzdelem mellékvágányra kerül, mert Veronicát megölik Terrance Steadman biztonsági őrei, miután megtalálta őt a montanai Blackfootban.
A szökés után Alexander Mahone FBI-ügynököt bízzák meg a 8 szökevény elfogásával. Ő a Michael tetoválásait ábrázoló képekből és Michael merevlemezének helyreállítása után képes előre jelezni a szökevények lépéseit és csapdákat állít számukra. Bonyolódik a helyzet, amikor Bellick és Geary is beszáll a hajszába a szökevények után és Westmoreland pénzéért.
A Fox Riveri Nyolcasból a 2. évad 20. részében már csak öten élnek. Abruzzit Mahone tőrbe csalja, és egy leszámolásnál kommandósok lelövik. Tweenert is Mahone öli meg; hidegvérrel lelövi egy elhagyatott vidéken. Charles „Haywire” Patoshikot, vagyis Zakkantat szintén Mahone kényszeríti öngyilkosságra, ám minderről az FBI és az USA kormányzói tisztjei közös szervezete, a Cég tehet, amely mindent megtesz azért, hogy Burrowst és az összes társát megöljék (Mahone is nekik dolgozik). Scofieldnak sikerül egy csellel elnöki amnesztiát kisajtolnia Reynoldstól (egy telefonbeszélgetés felvételével, melynek során a testvérével beszél annak állítólagos halála után), de az elnök a Cég késztetésére lemond, így az amnesztia érvénytelen, és Scofieldéknak újra menekülniük kell. C-Note segít az igazi FBI-osoknak megbuktatni Mahone-t, és ezért szabadlábra helyezik. Az ő története jól végződik.
Lincoln és Michael Panamába menekül, ahová Mahone, Bellick, Sucre, Zsebes is jön. Az évad vége Lincoln és Sara felmentésével zárul, Michaelt a Sona nevű fegyintézetbe zárják. |